基因治疗可战胜B型血友病的凝血缺陷

　　在美国血液学会2011年会上，英国伦敦大学学院癌症研究所的Amit C。Nathwani博士报告称，一项Ⅰ期和Ⅱ期联合临床试验表明，在6例重度疾病基因型患者中，一种新型基因疗法克服了影响B型血友病患者凝血功能的遗传缺陷。这项研究的结果于12月10日同步发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。
　　
　　B型血友病是一种因人体基因编码因子Ⅸ（FⅨ）缺陷导致的X染色体疾病。对于携带重度B型血友病疾病基因型的患者，其功能性FⅨ水平不及正常人的1％，因而导致频繁出现危及生命的出血事件和残疾性关节疾病。常用的治疗方法为预防性注射昂贵的FⅨ蛋白浓缩物，每周2～3次。
　　
　　在这项研究中，在单次静脉注射表达FⅨ的腺病毒相关病毒（AAV）载体（scAAV2／8-LP1-hFⅨco）后，所有6例患者的FⅨ表达水平都达到了正常水平的2％～12％，其中4例患者可以停止接受FⅨ预防性注射。在长达16个月的随访期内，所有患者均未出现自发性出血事件，即便是在参加过去曾经导致出血的运动时，比如马拉松训练（N。Engl。J。Med。2011 Dec。10［doi：10.1056／NEJMoa11108046］）。
　　
　　对于另外2例患者，FⅨ预防性注射的间隔时间延长至每2周注射1次，除外即将参加运动或其他需要预防或导致了创伤的事件等情况。
　　
　　研究者将这6例患者分配到3个治疗队列中，每个队列2例患者，分别接受大剂量［2x1012载体基因组数目（vg）／kg］、中等剂量（6x1011 vg／kg）和小剂量（2x1011 vg／kg）AAV载体注射。治疗应答情况基本上呈剂量依赖性，大剂量组的FⅨ表达水平最高（正常值的8％～12％）。不过，大剂量组有1例患者出现了一过性无症状性血清天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平升高，这可能是因外周血中的AAV8-壳体特异性T细胞所致；另外1例患者出现了肝脏酶水平轻微升高（但仍低于正常值上限）。短期糖皮质激素治疗对这2例患者都有效，转氨酶水平恢复正常且FⅨ转基因表达水平并未下降。研究者还指出，所有患者均没有对这种FⅨ转基因产品出现免疫应答。
　　
　　研究者写道，明确“基因转移后转氨酶水平发生有临床意义的升高”这一事件的出现频率“非常重要”，这需要纳入大量的受试者接受大剂量治疗。
　　
　　研究者总结道，接下来还需要对更大样本量的患者进行更长时间随访，以便全面了解这种基因治疗的利与弊并优化给药方案，不过这项研究的结果已经表明这种疗法完全有可能把重度B型血友病转变为轻型疾病，也有可能逆转整个疾病进程。
　　
　　美国圣路易斯华盛顿大学的Katherine P。Ponder博士在随刊述评中写道，这项具有里程碑意义的研究提供了基因疗法成功治疗B型血友病的首个“明确证据”，标志着该治疗领域的一大进步（N。Engl。J。Med。2011 Dec。10［doi：10.1056／NEJMe1111138］）。
　　
　　研究结果表明，基因治疗有可能取代目前常用的“麻烦且昂贵的”蛋白质治疗。成功的基因治疗可以大大节约治疗成本，按需蛋白质治疗的年治疗费用大约为每例患者150，000美元，预防性治疗大约为每年300，000美元，估计每例患者的终身治疗费用将超过2千万美元。这点对于发展中国家的患者尤其重要，他们往往负担不起高额的治疗费用，疾病通常会引发慢性关节疾病和早死。
　　
　　因此，单次注射表达FⅨ的腺病毒相关病毒载体就能成功控制B型血友病达1年以上，这一“令人振奋的研究结果”对于所有血友病患者甚至其他疾病患者都有着重要的意义。Ponder博士还指出：“这种技术可能很快就会被引入其他疾病的治疗中，比如溶酶体贮积症、＆alPHa；1抗胰蛋白酶缺乏症和高脂血症。
　　
　　那么，一旦相关产品获准上市，在临床实践中血液科医生应该立即使用这种基因治疗载体吗？Ponder博士回答道，鉴于目前还不十分清楚这种治疗的潜在风险，还需要开展进一步的研究以确认其安全性，不过答案“很可能是肯定的”。
　　
　　这项研究由英国医学研究理事会资助。Nathwani博士声明接受了Katharine Dormandy血友病及相关疾病信托机构、英国卫生部和英国国家血液与移植健康服务中心提供的研究经费，担任了Amsterdam Molecular Therapeutic公司的顾问。Nathwani博士以及其他作者的利益冲突声明详见NEJM。org上的全文。Ponder博士声明接受了美国国立卫生研究院的经费资助以开展逆转录病毒载体基因疗法治疗血友病的研究，还接受了Shire和Genzyme公司提供的讲课费。